السلطان محمد الفاتح مات في 3 مايو 1481 (4 ربيع الأول 886 هـ) بعد صراع مع مرض يعتقد أنه كان النقرس، عندما كان في أوج قوته ونشاطه بعد حكم دام 31 عاماً. خرج محمد الفاتح بقيادة جيشه رغم وعكة صحية أصابته قبل خروجه، ولكن المرض تفاقم ولم تفد معه العلاجات الطبية، فمات وسط جيشه أثناء توجهه إلى آسيا الصغرى. هناك رواية تقول إنه مات مسموماً بواسطة طبيبه الخاص "يعقوب باشا" الذي دس له السم تدريجياً بعد تحريض من أعداء الدولة العثمانية، لكنها رواية محط شكوك ولا توجد أدلة قاطعة عليها. المؤرخون الأتراك والعرب يميلون إلى الاعتقاد بأن وفاة الفاتح كانت طبيعية بسبب المرض (النقرس)، وينفون تهمة السم التي أطلقها مستشرق ألماني في خمسينيات القرن العشرين لأغراض سياسية وتاريخية. كان الفاتح ينوي فتح مناطق جديدة في أوروبا، ومنها إيطاليا، لكنه لم يحقق ذلك بسبب وفاته المفاجئة. مرضه ومكان وفاته مبهمان قليلاً حيث كان يخطط لحملات واسعة لكنه مفاجئه الموت قبل أن يحقق هذه الفتوحات.